Viêm tủy thị thần kinh là bệnh tự miễn tác động vào hệ thống thần kinh. Trong hơn 80% trường hợp, nguyên nhân là do tự kháng thể IgG chống lại aquaporin-4 (anti-AQP4+). Trong 20% còn lại, có 10–40% trong số đó nguyên nhân là do kháng thể IgG chống lại MOG,[1] còn lại vẫn chưa rõ nguyên nhân.[9][10]

Chưa có lời giải thich cho sự tồn tại yếu tố "tự miễn dịch". Nhiều yếu tố di truyền và môi trường được biết là làm tăng nguy cơ phát triển viêm tủy thị thần kinh. Yếu tố nguy cơ lớn nhất là nữ giới, đặc biệt là ở viêm tủy thị thần kinh có AQP4-IgG dương tính.[1] Nhiều alen kháng nguyên bạch cầu người (HLA) có mối quan hệ với viêm tủy thị thần kinh.[1]

Viêm tủy thị trước đây có liên quan đến nhiều bệnh hệ thống. Một số nhà nghiên cứu đã chỉ ra rằng một số trường hợp khác có thể là hội chứng cận u.[11] Dường như bệnh lupus có thể tạo ra các tự kháng thể viêm tủy thị-IgG, dẫn đến các trường hợp viêm tủy thị có nguồn gốc từ bệnh lupus.[12]